![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
andresol“Злобный повар Константин в пищу положил стрихнин”, – любил троллить один мой однокурсник другого моего однокурсника (которого звали Костя). Но стрихнином в последние несколько недель я заинтересовался по другой причине. Захотелось мне перечитать Classics in Total Synthesis, чтобы совсем химию не забыть. А первый синтез первого тома как раз синтез стрихнина Вудвордом в 1954 году. Подробное описание этой работы Вудворд так и начал: “STRYCHNINE!” – даже ему синтез структуры подобной сложности казался тогда феноменальным достижением.
Первый том “Классики полного синтеза” Николау и Соренсона (уж не знаю, переводили ли его на русский, нет, скорее всего) сыграл важную роль в моей жизни. И не потому, что я сдавал по главе о синтезе перипланона Б “тысячи” по английскому на первом курсе. А потому, что будучи молодым и наивным, я считал полный синтез лучшей научной темой для химика-органика, и по этой книге я выбирал университеты, куда подавать в аспирантуру: Университет Питтсбурга попал в их число только потому, что Николау решил включить в свою книгу синтез хирсутена Карраном. Не включил бы – вряд ли Питт чем-то привлек меня среди десятков других американских университетов.
По мере перечитывания главы о стрихнине мне стало интересно узнать об этом соединении побольше: я пошел в Wikipedia и на Google Scholar. Алкалоид, белый горький порошок, смертельная доза для взрослого человека – около 50 мг, выделен в чистом виде в 1818 году из семян растения, которое русская Википедия переводит как чилибуха или рвотный орех (растет в юго-восточной Азии).
Структуру стрихнина сэр Роберт Робинсон и коллеги установили в 1948 году классическими методами химической деградации, потратив на работу не один десяток лет и опубликовав 400 статей. Знали бы они, что через пару-тройку лет такие структуры будут щелкать как орехи методом рентгеноструктурного анализа. А всего через 6 лет после установления структуры Вудворд представил свой полный синтез (руками работал, конечно, не он сам, а его студенты и постдоки, которым по легенде он сказал: “If we can’t make it, we’ll take it” – “если мы не сможем синтезировать стрихнин, мы его примем”).
Начиналась “золотая эра органического синтеза”. Меня поначалу удивил слишком маленький посчитанный общий выход в 0.0002% после 28 стадий – это ж надо с килограммов начинать, чтобы получить миллиграммы. В целом, полные синтетики так и работают, но потом я увидел, что они использовали “промежуточное соединение” – известный продукт деградации стрихнина, который они синтезировали вначале, а потом использовали для того, чтобы дойти до самого стрихнина вместо того, чтобы проводить собственный синтез с самого начала.
С большинством природных соединений такой трюк не пройдет. Это стрихнин до сих пор можно купить у Sigma-Aldrich 100 граммов за $200. В этом плане его полный синтез не несет никакой практической пользы, чистая фундаментальная наука, которая со временем выродилась в спорт – кто предложит более короткий путь.
После Вудворда никто 38 лет стрихнин не синтезировал, но с 1992 года синтетическое сообщество прорвало, и к 2015-ому насчитывалось уже как минимум 20 полных синтезов стрихнина. Показательно эссе Ларри Овермана 2012 года с названием “Неужели полным синтезам стрихнина не будет конца?”.
Кстати, сам Оверман в 1993 году опубликовал первый энантиоселективный синтез стрихнина, без “relay compounds”. Но половины реакций, которые он использовал, не существовало во времена Вудворда. Не говоря уже об успехах в ЯМР и хроматографии. Все же органический синтез куда-то продвинулся. В случае стрихнина особенно пригодились палладий-катализируемые сочетания, открытые в 1960-70-е.
У меня со времен аспирантуры сохранился файлик “MyReadPapers”, куда я по возможности записывал свои мысли о прочитанных статьях. Сейчас поискал, оказалось, что я читал о 4 полных синтезах стрихнина в свое время (оригинальных статей Вудворда не читал), в том числе о самом коротком синтезе Криса Вандервала из Ирвайна: там, смотря как считать, то ли 9, то ли 6 стадий. Выход, правда, всего около 1%, но зато есть другие, более длинные синтезы, но где общий выход довели до 12-14%. Правда, тут тоже вопрос, на какие “коммерчески доступные соединения” его считать, сейчас с их доступностью явно лучше дела обстоят, чем во времена Вудворда.
В общем, синтезов стало так много, что они стали предметом шуток: в блоге предложен ноль-стадийный многограммовый синтез, без отходов и затрат времени студентов – купить этот чертов стрихнин у Сигмы-Олдрича и не мучаться.
С другими соединениями из “Classics” я уже не стал пускаться в столь подробные поиски. А вот стрихнин меня зацепил, и я пару недель грузил брата вычитанными историями о том, как его пытались использовать в качестве лекарства, спортивного допинга, но в конце концов признали, что человеческому организму от него один только вред. Даже в качестве книги для чтения в поездке в ЛА я выбрал детектив Агаты Кристи, где весьма хитрые физико-химические свойства солей стрихнина играют важную роль.
Первый том “Классики полного синтеза” Николау и Соренсона (уж не знаю, переводили ли его на русский, нет, скорее всего) сыграл важную роль в моей жизни. И не потому, что я сдавал по главе о синтезе перипланона Б “тысячи” по английскому на первом курсе. А потому, что будучи молодым и наивным, я считал полный синтез лучшей научной темой для химика-органика, и по этой книге я выбирал университеты, куда подавать в аспирантуру: Университет Питтсбурга попал в их число только потому, что Николау решил включить в свою книгу синтез хирсутена Карраном. Не включил бы – вряд ли Питт чем-то привлек меня среди десятков других американских университетов.
По мере перечитывания главы о стрихнине мне стало интересно узнать об этом соединении побольше: я пошел в Wikipedia и на Google Scholar. Алкалоид, белый горький порошок, смертельная доза для взрослого человека – около 50 мг, выделен в чистом виде в 1818 году из семян растения, которое русская Википедия переводит как чилибуха или рвотный орех (растет в юго-восточной Азии).
Структуру стрихнина сэр Роберт Робинсон и коллеги установили в 1948 году классическими методами химической деградации, потратив на работу не один десяток лет и опубликовав 400 статей. Знали бы они, что через пару-тройку лет такие структуры будут щелкать как орехи методом рентгеноструктурного анализа. А всего через 6 лет после установления структуры Вудворд представил свой полный синтез (руками работал, конечно, не он сам, а его студенты и постдоки, которым по легенде он сказал: “If we can’t make it, we’ll take it” – “если мы не сможем синтезировать стрихнин, мы его примем”).
Начиналась “золотая эра органического синтеза”. Меня поначалу удивил слишком маленький посчитанный общий выход в 0.0002% после 28 стадий – это ж надо с килограммов начинать, чтобы получить миллиграммы. В целом, полные синтетики так и работают, но потом я увидел, что они использовали “промежуточное соединение” – известный продукт деградации стрихнина, который они синтезировали вначале, а потом использовали для того, чтобы дойти до самого стрихнина вместо того, чтобы проводить собственный синтез с самого начала.
С большинством природных соединений такой трюк не пройдет. Это стрихнин до сих пор можно купить у Sigma-Aldrich 100 граммов за $200. В этом плане его полный синтез не несет никакой практической пользы, чистая фундаментальная наука, которая со временем выродилась в спорт – кто предложит более короткий путь.
После Вудворда никто 38 лет стрихнин не синтезировал, но с 1992 года синтетическое сообщество прорвало, и к 2015-ому насчитывалось уже как минимум 20 полных синтезов стрихнина. Показательно эссе Ларри Овермана 2012 года с названием “Неужели полным синтезам стрихнина не будет конца?”.
Кстати, сам Оверман в 1993 году опубликовал первый энантиоселективный синтез стрихнина, без “relay compounds”. Но половины реакций, которые он использовал, не существовало во времена Вудворда. Не говоря уже об успехах в ЯМР и хроматографии. Все же органический синтез куда-то продвинулся. В случае стрихнина особенно пригодились палладий-катализируемые сочетания, открытые в 1960-70-е.
У меня со времен аспирантуры сохранился файлик “MyReadPapers”, куда я по возможности записывал свои мысли о прочитанных статьях. Сейчас поискал, оказалось, что я читал о 4 полных синтезах стрихнина в свое время (оригинальных статей Вудворда не читал), в том числе о самом коротком синтезе Криса Вандервала из Ирвайна: там, смотря как считать, то ли 9, то ли 6 стадий. Выход, правда, всего около 1%, но зато есть другие, более длинные синтезы, но где общий выход довели до 12-14%. Правда, тут тоже вопрос, на какие “коммерчески доступные соединения” его считать, сейчас с их доступностью явно лучше дела обстоят, чем во времена Вудворда.
В общем, синтезов стало так много, что они стали предметом шуток: в блоге предложен ноль-стадийный многограммовый синтез, без отходов и затрат времени студентов – купить этот чертов стрихнин у Сигмы-Олдрича и не мучаться.
С другими соединениями из “Classics” я уже не стал пускаться в столь подробные поиски. А вот стрихнин меня зацепил, и я пару недель грузил брата вычитанными историями о том, как его пытались использовать в качестве лекарства, спортивного допинга, но в конце концов признали, что человеческому организму от него один только вред. Даже в качестве книги для чтения в поездке в ЛА я выбрал детектив Агаты Кристи, где весьма хитрые физико-химические свойства солей стрихнина играют важную роль.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2019-06-09 01:19 am (UTC)Стрихнин используют в гомеопатии, однако.
no subject
Date: 2019-06-09 01:22 am (UTC)Я решил г. не трогать, потому что тема такая, что начнется обсуждение о ней, а не о самом стрихнине.
no subject
Date: 2019-06-09 02:00 am (UTC)Когда у нас в альмаматере гостил Ховейда и давал курс лекций (лектор от бога, надо сказать), то когда он спросил на одной из лекций "что первое, что необходимо для тотального синтеза", я поднял руку и сказал "несколько бесплатных постдоков".
no subject
Date: 2019-06-09 02:11 am (UTC)И как Ховейда, оценил твою шутку? Я был однажды на его лекции, мне понравилось. Но тут та же идея: разбирать завершенный синтез, как все одно к другому присоединяется и изменяется, это интеллектуально интересно, а вот самому годами гонять в лабе одни и те же реакции я не хочу. И других заставлять этим заниматься тоже не хочу. Но раз уж люди занимаются, то я наблюдаю.
no subject
Date: 2019-06-09 02:15 am (UTC)no subject
Date: 2019-06-09 03:11 am (UTC)Но сам факт, что ты можешь пойти читать Классикс, когда тебя никто не заставляет, и тебе интересно... это впечатляет конечно! В страшном сне не могу себе такое представить ;-) Мне кажется, что я так никогда и не прочитала ни одной статьи ЛОвермана, хотя в упомянутые тобой годы и вовсе с ним на совместных групп-митингах пересекалась раз в несколько недель. Он очень клевый чел и очень умный, но какая же вся эта органическая-синтетическая тема скуууучная :-(
no subject
Date: 2019-06-09 03:36 am (UTC)"The median lethal oral dose for man has been given as 1.5 to 2.0 mg/kg body weight. Other sources have stated that doses of 15 to 30 mg strychnine (about 0.22–0.42 mg/kg body weight) are generally lethal for man. However, deaths after ingestion of only 5 to 10 mg strychnine (about 0.07–0.14 mg/kg body weight) have been reported and one patient survived a dose of 3750 mg (about 53.57 mg/kg body weight). Children are more sensitive than adults."
(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/3527600418.mb5724e0019)
Ты мне напомнила историю, как американских школьников организованно отвезли в художественный музей, а потом спросили, что их там больше всего впечатлило. Они ответили, что другие посетители, которые не только добровольно туда пришли, но и заплатили за это деньги.
Согласно моему файлику я читал 4 статьи Овермана, включая это эссе. Тоже не очень много. Кстати, в Classics of Total Synthesis I его единственный разобранный синтез - это тоже стрихнин (тот самый в 1993 году). Надо было этот факт в посте упомянуть.
no subject
Date: 2019-06-09 04:12 am (UTC)Но вот я в себе в последнее время копаюсь и думаю вот это что все было и есть - это такое воспитание у нас советское/российское, что надо страдать и жрать кактус, потому что "это правильно/хорошо/полезно/модно/так все делают/так делают умные люди/так делали три века назад" или это какая-то глубокая личная психологическая травма, что вот надо блин страдать и делать то, что на самом деле нифига не хочется и не интересно, но "круто" и "так надо", и еще себя и окружающих убеждать "что да, это круто и интересно и так надо". То есть я много этого страдания вижу вокруг и кажется наконец-то от него постепенно отхожу, но блин откуда это взялось вообще!
Мне вроде ведь никакой даже религиозной мантры про "быть хорошей девочкой, а то джизус скажет айайай" никогда не навязывали, хотя "хорошей девочкой" наверное всех учат быть в любом случае.
no subject
Date: 2019-06-09 11:51 am (UTC)Сомнительно: в начале 1950-х и неорганику не "щелкали"
no subject
Date: 2019-06-09 03:47 pm (UTC)Начало 1950-х - самый расцвет метода. Дороти Ходжкин установила структуру пенициллина в 1949 году, витамина B12 в 1955. Об установлении структуры ДНК в 1953 году все знают.
no subject
Date: 2019-06-11 09:08 am (UTC)И чем закончилась?
no subject
Date: 2019-06-11 05:01 pm (UTC)Недавно читал эссе Скотта Денмарка (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijch.201700085), где он началом ставит формальный синтез хинина Вудвордом и фон Дерингом в 1944 году и пишет: "For the next half century, often referred to as the “Golden Age of Natural Product Synthesis” (sometimes called the Woodwardian Era),[9] the challenges presented by the laboratory synthesis of larger and larger molecules of greater and greater complexity dominated and defined the field.". То есть 1944-1994.
Я соглашусь: для меня сигнал окончания "золотой эры" - появление первого тома Classics in Total Synthesis. Заканчивают они на синтезе Brevetoxin B в 1995 году.
Но оптимисты типа Фила Барана (https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.8b02266) скажут, что золотая эра все еще продолжается.
no subject
Date: 2019-06-11 07:13 pm (UTC)no subject
Date: 2019-06-11 07:20 pm (UTC)no subject
Date: 2019-06-14 11:42 am (UTC)no subject
Date: 2019-06-14 03:40 pm (UTC)В органической химии стрихнин интересен как относительно дешевое природное соединение, которое обладает основными свойствами, поэтому может использоваться для разделения кислот, которые с ним соли образуют, на левые и правые изомеры (не знаю, насколько это понятно, но в лаборатории в Питтсбурге я банку со стрихнином видел, хотя никогда сам его не использовал). Но есть другое похожее на него природное соединение - бруцин, которое тоже дешевое, но на порядок менее ядовитое.
no subject
Date: 2019-06-16 03:56 am (UTC)no subject
Date: 2019-06-16 04:01 am (UTC)