Синтетическая цель – Абибалзамин Б
May. 4th, 2012 08:12 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
andresolВторая часть встречи группы в среду была посвящена распутыванию очередной синтетической загадки. О том, как проходят Synthetic target встречи, я уже рассказывал на примере акремостриктина. Две недели назад постдок Бен прислал нам задание: предложить метод синтеза тетратерпеноида абибалзамина Б, недавно описанного в Org. Lett. Дополнительным условием было не использовать реакцию Дильса–Альдера для сборки шестичленных колец.
Статья крайне типична: из смолы квебекской елки хроматографией выделили новые вещества, сняли ЯМР, получили рентген, предложили биосинтез и померили цитотоксичность против трех линий раковых клеток. Приведенный ниже вводный слайд, отражает все, что образованному химику нужно знать об абибалзаминах.
Мне молекула интересной не показалась. Во-первых, не такая уж она и новая. Ретро-Дильс–Альдер разделяет ее на известную (выделенную еще советскими химиками) абиезоновую кислоту и β-мирцен. Никаких полных синтезов абиезоновой кислоты или похожих тритерпеноидов я не нашел, подтвердив, что синтезировать их сложно и неинтересно. Во-вторых, снова никаких азотов, никаких необычных структурных фрагментов: только [4.4]-спироциклическая система и несколько четвертичных асимметричных центров. И я решил не тратить на эту загадку много времени, понадеявшись на товарищей по группе.
Большинство хартвиговцев взялось за synthetic target с энтузиазмом. Могло сложиться впечатление, что они хотят синтезировать абибалзамин по-настоящему или что за лучшую стратегию обещан приз. Каждый потратил не менее десяти часов, если считать все заседания, поиски, подготовку слайдов. А мой сосед Тайлер, наверно, часов двадцать, так как он собрал структурную модель и все крутил ее, выясняя, получится ли нужная стереохимия.
Первый раз наша подгруппа собралась в пятницу, чтобы обсудить общую стратегию. Всем четырем группам показалось очевидным разрубить молекулу по ациклической перемычке на простую правую и сложную левую части. Их потом соединяли: кто Виттигом, кто присоединением Гриньяра, а мы альдольной конденсацией. С правой частью мы решили не заморачиваться и собрали ее «запрещенным» Дильсом–Альдером. Когда я напомнил об условии Бена, то нарвался на встречный вопрос, знаю ли я альтернативный путь в 2–3 стадии. Я ответил, что знаю в 9 стадий, и был послан. У других групп еще был вариант с метатезисом, стадий этак в десять.
Насчет левой части я ничего конкретного предложить не мог. В студенческие годы я занимался синтезом стероидов и тритерпеноидов, но помнил разве что нумерацию углеродного скелета. В итоге Кристо, считающийся у нас за главного, решил, что начинать надо из какого-нибудь доступного стероида, у которого уже будет на месте большинство центров. Проблема была в том, что никто такого стероида не знал. «Сыскать до понедельника», – приказал Кристо, и на этом мы в пятницу разошлись.
Идея была ненадежной, так как у большинства стероидов конфигурация центра C-9 противоположна, есть метильная группа при C-13 и нет заместителей в кольце B. Это не говоря о том, что надо будет превратить кольца C и D в спироциклическую систему и разорвать кольцо A (последнее, кстати, проще всего, я в СПбГУ похожее превращение делал с тритерпеноидом бетулином).
Не знаю, много ли времени потратили на поиски мои товарищи, а я вернулся к проблеме за двадцать минут до встречи. Зашел в Reaxys, поискал подходящие структуры, нашел статью 1974 года, в которой был описан очень интересный 7,13-диен. Сложно было понять, насколько доступен исходный стероид, но диена авторы приготовили больше 100 граммов.
Группа собралась вновь. Подходящего стероида никто не нашел. Ханна, несмотря на решимость Кристо начинать с чего-то сложного, предложила разумный, но очень длинный путь из простых исходников. Тут и настало время рассеять всеобщую задумчивость моей находкой. Спустя полтора часа сырая идея с 7,13-диеном была разработана в нечто удобоваримое. Плясать решили от кортизона (важное противовоспалительное лекарство, а потому доступное): $30/грамм – это, возможно, дешевле, чем относительно простые начальные структуры наших конкурентов.
Утвердив стратегию, назначили ответственных за тактику на отдельных участках. Я быстрее всех закричал, что тактика – дело не мое, но я готов сделать общие вводные слайды. Оставалось решить, кто будет докладывать наш чудесный синтез. Дураков-добровольцев не отыскалось, потому тянули жребий: скомканные бумажки, на одной из них точка. Черная метка выпала Шаожонгу. Но потом он как-то ухитрился спихнуть ношу на товарища, и доклад готовил и представлял постдок Веньонг.
Наша группа была единственной, кто не стал собирать стероидный скелет с нуля. Метод проверен годами. Даже Фил Бэран в синтезе кортистатина начинал из преднизона (хотя синтез придумал и выполнил не Бэран, а его студенты). Ключевым моментом оказалось образование спироцикла. У нас он получался в результате пинаколиновой перегруппировки. Во второй группе, от которой выступал Рамеш, спироцикл замыкался внутримолекулярным Хеком. Тайлер предложил какую-то запутанную многостадийную перегруппировку, которая начиналась с реакции силилирования метильной группы, недавно опубликованной нашей группой в Nature. Наконец, иллинойская группа (их всего три человека осталось) изобрела нечто алкен-алкиновое, катализируемое палладием, вроде бы по работам Троста.
В итоге все вышло не так печально, как я предполагал. Все синтезы получились разными. Неизбежными оказались долгие манипуляции с защитными группами. Каждый проект изобиловал дерзкими, но необходимыми шагами, успех которых был более, чем сомнителен. На этот раз даже не голосовали за лучший синтез. Доложились и разбежались. Что ж, придется в следующий раз мне брать дело в свои руки и находить для задания небольшую, но заковыристую молекулу. Если у кого-то появятся идеи, то делитесь в комментариях.
Статья крайне типична: из смолы квебекской елки хроматографией выделили новые вещества, сняли ЯМР, получили рентген, предложили биосинтез и померили цитотоксичность против трех линий раковых клеток. Приведенный ниже вводный слайд, отражает все, что образованному химику нужно знать об абибалзаминах.
Мне молекула интересной не показалась. Во-первых, не такая уж она и новая. Ретро-Дильс–Альдер разделяет ее на известную (выделенную еще советскими химиками) абиезоновую кислоту и β-мирцен. Никаких полных синтезов абиезоновой кислоты или похожих тритерпеноидов я не нашел, подтвердив, что синтезировать их сложно и неинтересно. Во-вторых, снова никаких азотов, никаких необычных структурных фрагментов: только [4.4]-спироциклическая система и несколько четвертичных асимметричных центров. И я решил не тратить на эту загадку много времени, понадеявшись на товарищей по группе.
Большинство хартвиговцев взялось за synthetic target с энтузиазмом. Могло сложиться впечатление, что они хотят синтезировать абибалзамин по-настоящему или что за лучшую стратегию обещан приз. Каждый потратил не менее десяти часов, если считать все заседания, поиски, подготовку слайдов. А мой сосед Тайлер, наверно, часов двадцать, так как он собрал структурную модель и все крутил ее, выясняя, получится ли нужная стереохимия.
Первый раз наша подгруппа собралась в пятницу, чтобы обсудить общую стратегию. Всем четырем группам показалось очевидным разрубить молекулу по ациклической перемычке на простую правую и сложную левую части. Их потом соединяли: кто Виттигом, кто присоединением Гриньяра, а мы альдольной конденсацией. С правой частью мы решили не заморачиваться и собрали ее «запрещенным» Дильсом–Альдером. Когда я напомнил об условии Бена, то нарвался на встречный вопрос, знаю ли я альтернативный путь в 2–3 стадии. Я ответил, что знаю в 9 стадий, и был послан. У других групп еще был вариант с метатезисом, стадий этак в десять.
Насчет левой части я ничего конкретного предложить не мог. В студенческие годы я занимался синтезом стероидов и тритерпеноидов, но помнил разве что нумерацию углеродного скелета. В итоге Кристо, считающийся у нас за главного, решил, что начинать надо из какого-нибудь доступного стероида, у которого уже будет на месте большинство центров. Проблема была в том, что никто такого стероида не знал. «Сыскать до понедельника», – приказал Кристо, и на этом мы в пятницу разошлись.
Идея была ненадежной, так как у большинства стероидов конфигурация центра C-9 противоположна, есть метильная группа при C-13 и нет заместителей в кольце B. Это не говоря о том, что надо будет превратить кольца C и D в спироциклическую систему и разорвать кольцо A (последнее, кстати, проще всего, я в СПбГУ похожее превращение делал с тритерпеноидом бетулином).
Не знаю, много ли времени потратили на поиски мои товарищи, а я вернулся к проблеме за двадцать минут до встречи. Зашел в Reaxys, поискал подходящие структуры, нашел статью 1974 года, в которой был описан очень интересный 7,13-диен. Сложно было понять, насколько доступен исходный стероид, но диена авторы приготовили больше 100 граммов.
Группа собралась вновь. Подходящего стероида никто не нашел. Ханна, несмотря на решимость Кристо начинать с чего-то сложного, предложила разумный, но очень длинный путь из простых исходников. Тут и настало время рассеять всеобщую задумчивость моей находкой. Спустя полтора часа сырая идея с 7,13-диеном была разработана в нечто удобоваримое. Плясать решили от кортизона (важное противовоспалительное лекарство, а потому доступное): $30/грамм – это, возможно, дешевле, чем относительно простые начальные структуры наших конкурентов.
Утвердив стратегию, назначили ответственных за тактику на отдельных участках. Я быстрее всех закричал, что тактика – дело не мое, но я готов сделать общие вводные слайды. Оставалось решить, кто будет докладывать наш чудесный синтез. Дураков-добровольцев не отыскалось, потому тянули жребий: скомканные бумажки, на одной из них точка. Черная метка выпала Шаожонгу. Но потом он как-то ухитрился спихнуть ношу на товарища, и доклад готовил и представлял постдок Веньонг.
Наша группа была единственной, кто не стал собирать стероидный скелет с нуля. Метод проверен годами. Даже Фил Бэран в синтезе кортистатина начинал из преднизона (хотя синтез придумал и выполнил не Бэран, а его студенты). Ключевым моментом оказалось образование спироцикла. У нас он получался в результате пинаколиновой перегруппировки. Во второй группе, от которой выступал Рамеш, спироцикл замыкался внутримолекулярным Хеком. Тайлер предложил какую-то запутанную многостадийную перегруппировку, которая начиналась с реакции силилирования метильной группы, недавно опубликованной нашей группой в Nature. Наконец, иллинойская группа (их всего три человека осталось) изобрела нечто алкен-алкиновое, катализируемое палладием, вроде бы по работам Троста.
В итоге все вышло не так печально, как я предполагал. Все синтезы получились разными. Неизбежными оказались долгие манипуляции с защитными группами. Каждый проект изобиловал дерзкими, но необходимыми шагами, успех которых был более, чем сомнителен. На этот раз даже не голосовали за лучший синтез. Доложились и разбежались. Что ж, придется в следующий раз мне брать дело в свои руки и находить для задания небольшую, но заковыристую молекулу. Если у кого-то появятся идеи, то делитесь в комментариях.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2012-05-05 03:47 am (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 03:50 am (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 04:39 am (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 04:44 am (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 04:54 am (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 04:51 am (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 05:00 am (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 05:14 am (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 04:55 pm (UTC)ищем в pubchem с подобием > 90%, получаем 12 веществ, из них активны 3 к DNA topoisomerase 2-alpha. Вот и все рассуждения.
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/assay/assaytool.cgi?q=tgt&reqid=1573836315811368478#
no subject
Date: 2012-05-05 05:57 pm (UTC)no subject
Date: 2012-05-05 06:31 am (UTC)Я нынче как вижу спироциклы у меня сразу судороги начинаются -- последнее время у заказчика началась любовь к ним. :) Подумаю на досуге. Хотя со стероидами никогда дело не имел, и вообще всегда по гетероциклам специализировался (медицинская химия к ним тяготеет).
no subject
Date: 2012-05-05 06:34 am (UTC)Вот мне тоже такие большие липофильные безазотные малоперспективными с точки зрения фармацевтики кажутся.
no subject
Date: 2012-05-05 05:52 pm (UTC)Cell line: Abibalsamin A; Abibalsamin B; Abiesonic acid;
A549: 22; 8.5; 22;
DLD-1: >100; 15; >100;
WS1: >100; 14.7; 30;
То есть абибалзамин Б был самый токсичный, абибалзамин А проявил некую селективность, а кислота была где-то посерединке: не очень токсичная и не очень селективная.
no subject
Date: 2012-05-05 06:01 pm (UTC)