andresol | Первая публикация: Часть радостная

Я недавно написал про свою последнюю публикацию. Теперь решил написать о первой. Пусть это будет началом описания моей стажировки в Боулинг Грин летом 2006 года перед пятым курсом. Этот важный период моей жизни часто упоминался в моем блоге, но систематически не был описан. По прошествии нескольких лет детали могли стереться из моей памяти, зато я могу посмотреть на то лето и ту статью шире и глубже.

Всего задумано три части: радостная, грустная и Supporting Information.

Solovyev, A. Y.; Androsov, D. A.; Neckers, D. C. One-Pot Synthesis of Substituted 2-Aminobenzo[b]thiophenes. J. Org. Chem. 2007, 72, 3122-3124.

Итак, два с половиной месяца я работал в Боулинг Грин Стейт Университете, что в северо-западном Огайо. Средненький универ в провинциальном городишке тем не менее включает Центр Фотохимических Исследований и раздает степени PhD по химии. Конечно, ему трудно состязаться за лучших аспирантов с топовыми американскими университетами, поэтому любому гостю там были рады.

Волею небес я очутился в группе профессора Дугласа Некерса. Тот, не долго думая, спихнул меня на своего русского постдока Диму, разрешив заниматься, чем душе угодно. Мое пребывание спонсировал американский флот (как указано в Acknowledgment’е – the Office of Naval Research), а американскому флоту уж тем более было все равно, чем занимается русский студент посреди кукурузных полей Среднего Запада.

К.х.н. Дима, выпускник нашей питерской Техноложки, поначалу предложил мне сварить что-то симметрично-рогато-ароматическое, ибо «оно точно будет поглощать видимый свет, и на нем можно будет померить фотохимию». Но те реакции не пошли, и через две недели Дима посоветовал переключиться на одну из его идей, оставшихся со времен кандидатской.

Идея была проста. Берем 5′-нитро-2′-хлороацетофенон (см. схему выше) и нагреваем его с серой и вторичным амином. Ацетофеноновая часть претерпевает реакцию Вильгеродта–Киндлера (какой бы механизм у нее ни был) и превращается в тиоамид. Вторым шагом надо придумать, как зациклизовать его в бензотиофен, благо хлор активирован пара-нитро группой к ароматическому нуклеофильному замещению. Получатся 2-аминобензо[b]тиофены. Зачем они нужны? Фиг его знает. Может быть, это часть или исходник какого-нибудь лекарственного препарата. Настоящему ученому достаточно того, что до него никто эту реакцию не проводил.

Я взял исходный ацетофенон, гидрохлорид диметиламина, серу, ацетат натрия (в качестве основания), залил их ДМФом и поставил греться при 100 ºС в течение 3 часов. Дима справедливо назвал такое занятие говноварением (цвет и запах были соответствующими), но ТСХ темного остатка после удаления ДМФ показала светлое пятно чего-то новенького. Точнее оранжевое пятно. Я сделал колонку и выделил аж 9 мг продукта. Дима научил меня пользоваться GC-MS и снимать спектры ЯМР. В СПбГУ первый прибор я вообще не видел и не уверен, что он там был, а к ЯМРу студентов не подпускали.

Увидев спектр, Дима на правах к.х.н. в данной области авторитетно заявил, что мне посчастливилось сразу получить искомый 2-аминобензотиофен с неплохим для новичка выходом 4%. Надо еще десяток аминов через реакцию прогнать и можно будет писать статью. Иди, мол, похвастайся перед профессором Некерсом.

И тут пошла работа. Не совру, если скажу, что так вдохновенно в лаборатории я больше никогда в жизни не работал. Я открыл новую реакцию, у меня будет первая статья – мотивация зашкаливала. В оставшиеся недели я приходил в лабораторию обычно к вечеру и работал всю ночь. Ротационные испарители, тяги, весы, единственный на химфаке спектрометр ЯМР и хроматограф GC-MS были в моем полном распоряжении.

Заглянувший к нам однажды на четвертый этаж (единственный раз за все лето) проф. Некерс обнаружил только нас с Димой. Остальные индийские и китайские аспиранты где-то шатались. Все-таки лето было.

Я покупал разнообразные амины, и через два дня они уже стояли у меня на столе. Разве могло это сравниться с Питером, где надо было планировать за полгода вперед, что и сколько покупать. Все продукты были ярко окрашенными, и фракции после колонки даже не надо было проверять по ТСХ.

Я быстро установил, что время реакции можно сократить до 5–10 минут, а температуру до 50–60 ºС. Совершенно неожиданно для нас первичные амины дали даже лучшие выходы, чем вторичные, но все равно в районе 30–40%.

Тогда я захотел попробовать вообще незамещенный амин, то есть аммиак. Возиться с газами или низкими температурами мне не хотелось, и я попросту взял хлорид аммония («гидрохлорид аммиака»). Образовался продукт с очень высоким выходом. Но это оказался не 2-аминобензотиофен, а бензо[d]изотиазол.

Пробив его по SciFinder’у (еще одна игрушка, которую я полюбил в Боулинг Грине), я нашел ровно такую же реакцию в старом патенте, но проводимую с жидким аммиаком при –40 ºС. Тогда я посчитал, что существенно упростил условия получения этого важного гетероцикла.

В последнюю неделю по ночам, на университетском компьютере (ноутбука у меня тогда не было) я писал драфт будущей статьи. И хотя Дима его потом основательно переделал, я, несомненно, заслужил быть в ней первым автором.
– И куда же мы ее пошлем?
– В JOC, – отвечал Дима.
– Так высоко и круто? – от радости изумлялся я.
– Ну, не может же профессор Некерс публиковаться в ЖОрХе, – логично отмечал мой старший коллега.

В свою последнюю пятницу на огайской земле я сделал презентацию о своей работе на традиционной утренней встрече группы. Недавно я сказал, что единственный доклад, которым я горжусь, был сделан в прошлом году в Санта-Барбаре. Нет, на самом деле я горжусь двумя докладами – вот еще той презентацией в Боулинг Грине. (Кстати, где она? На моем нынешнем компе я ее не нахожу). По совету Димы я включил как можно больше картинок, поэтому под структурной формулой каждого продукта была размещена фотография его кристаллов: от ярко-желтых до темно-фиолетовых. На фоне индусов, которые в 4 корявых слайдах презентовали 4 года своей беспросветной работы в группе, я смотрелся крайне выгодно.

Сразу после презентации профессор Некерс задал мне короткий вопрос, который я долго не мог понять. Наконец, мне подсказали, что вопрос звучит: How old are you? Я ответил: Twenty-one. Некерс сказал, что когда ему было столько же, он тоже работал с бензотиофенами, и что меня ждет большое научное будущее.

Это был успех. Мечты сбывались. Я понял, что такое заниматься наукой. Я сделал самостоятельный вклад в копилку человеческих знаний. У меня будет первая статья, о которой я мечтал с первого курса. И я в ней первый автор.

Долго ли, скоро ли, но несмотря на опечатки и грязные спектры, статью приняли в JOC. И, конечно, я особо подчеркивал тот факт, что она submitted, подавая в аспирантуру во всякие Гарварды–Принстоны. Ей было отведено почетное первое место в списке публикаций в моем CV. И уже в Питтсбурге, когда я вел класс в библиотеке, я не удержался и решил произвести впечатление на своих студенток: лихо взял с полки новенький номер JOC, небрежно открыл его на странице 3122 (которую уже помнил по памяти) и ткнул в свое имя в заголовке. Пусть знают, кто у них TA. Но и для меня это был знаменательный момент в жизни. Я впервые видел бумажную журнальную версию своей статьи.

И тогда я даже не догадывался, что тучи уже сгущались над моей первой публикацией, что придет время, когда мне захочется не хвастаться ей, а спрятать ее от любопытных глаз. Но итог оказался еще более забавным. Об этом во второй части.

Flat | Top-Level Comments Only

From:

zibot.livejournal.com

что-то мне подсказывает, что такое соединение может быть очень высокотоксичным, поскольку азот в гетероциклах и заместителях, воткнутых в ароматику - очень хороший якорь для связывания с активными центрами ферментов (просто спекуляция по форме, ничего конкретного), а сера в таком месте ведет к необратимому изменению редокс-состояния или ковалентному залипанию к разным поляризованным группам, кофакторам, субстратам и прочей фигне, которая всегда как назло болтается в этих активных центрах.

таким образом, навскидку предположу что это синтезированное вещество из лекарств может быть только антибиотиком или цитотоксическим агентом.

Да и вообще, пара S-N на расстоянии одной связи это должно быть что-то совершенно чудовищное для ферментов.

Edited Date: 2012-11-08 05:24 am (UTC)

From:

andresol.livejournal.com

Вот уж о биологической активности этих соединений ничего не знаю, и тестировать их никто не предполагал, хотя глотать их никому не посоветую. Само наличие азота и серы вряд ли делает вещество суперактивным (и тем более не делает специфично активным). Есть много лекарств: от антибиотиков до витаминов (B1), в которых они вместе встречаются.

From:

zibot.livejournal.com

> "Есть много лекарств: от антибиотиков до витаминов (B1), в которых они вместе встречаются."

B1 - это не лекарство, а природный субстрат. Чем больше в природе похожих веществ с близкими по поляризации и хим свойствам функциональным группам на похожих расстояниях друг от друга в молекуле с Вашей - тем больше шансы, что Ваше вещество будет глушить метаболические пути с похожими веществами. То есть будет ядом или лекарством.

Edited Date: 2012-11-08 10:07 am (UTC)

From: (Anonymous)

>что-то мне подсказывает, что такое соединение может быть очень высокотоксичным
Врёт ;)

From:

zibot.livejournal.com

проверено, надеюсь? или спам?

Первая публикация: Часть радостная

Page Summary

Style Credit

Expand Cut Tags